신경전달물질

신경전달물질
원래 신경전달물질(neurotransmitter)은 화학시냅스 전
달에서 사용되는 물질로 신경전달물질이 갖추어야 할 조건들을 다음과 같이 정의할 수 있다. 0 시냅스전 세포에서 합성, 저장되며, 2 신경 자극 때 시냅스전 종말에서 유리되고, 동일 물질을 외부에서 투여하였을 때 그 물질이 가지는 시냅스 후 세포막에서의 효과는 원래의 신경전달물질 효과와 같으며, ④ 시냅스에는 유리된 신경전 다물지를 제거하는 특수한 기전이 있어야 한다. 그러나 최근의 연구에서 순수하게 시냅스에서만 작용하는 것이 아 나라 분비된 후 세포간질액을 타고 조금 떨어진 곳의 신경 세포에도 효과(paracrine)를 내는 물질들이 많이 발견되고 있으며, 이들을 신경 조절자(neuro modulator) 라고 부르기도 한다. 물론 시상하부나 뇌하수체 후엽 호르몬같이 신 경 세포에서 분비되어 혈류를 타고 이동하는 신경호르몬 (neuro hormone) 들도 있다. 뇌에서 시냅스전 세포에서 합성 분비되는 물질이 순수하게 시냅스 전도만 담당하는지, 신 경 조절자로서도 작용하는지는 완전한 구분이 힘들다. 한편 신경계 외부의 지질 호르몬들은 쉽게 뇌로 들어와 신경 활성을 조절하기도 하여 광의에서 이들도 신경 조절자들이 다. 뇌에서는 많은 스테로이드호르몬이 발견되며, 그중 일부는 외부에서 온 것인지, 신경조직 자체에서 만들어진 것인지 아직 확실하지 않다.
신경전달물질의 합성과 저장
시냅스에서 수용성 신경전달물질은 미리 합성되어 유리할 수 있는 상태로 저장되어 있다. 신경전달물질의 종류에 따라 특수한 효소가 관여하여 각각 다른 방법으로 합성된다.
아미노산과 아민 신경전달물질은 합성에 필요한 효소가 시
낼 사전 종말로 운반되어 시냅스전 종말에서 국소적으로 신 속하게 합성되므로 신경전달물질의 유리 후 빨리 에 보충이 가능하다. 합성된 신경전달물질은 시냅스 소포 막에 존재하는 특수 운반체에 의해 시냅스 소포 안으로 운반되어 저장된다. 펩타이드 신경전달물질은 신경세포 체부의 과립세포질세망에서 합성되고 골지체를 통하여 분비과립 형태로 세포질로 나온 다음 축삭을 따라 시냅스전 종말로 운반되므로 보충되는 데 더 많은 시간이 소요된다.
신경전달물질의 유리
활동 전압이 시냅스전 종말에 도달하면 시냅스 소포 막과
활성 부위의 세포막의 융합에 이은 세포외배출을 통하여 시냅스 소포 안의 신경전달물질이 시냅스 틈새로 확산됨 어로써 신경전달물질이 유리된다. 여러 실험 결과 시냅스 소포로부터 신경전달물질의 유리는 낱개가 아닌 어떤 단 위로 유리되는 것으로 나타났으며, 유리되는 한 단위를 packet 혹은 quantum이라 부르고, 이런 방식에 의하여 신경전달물질이 유리되는 현상을 quanta release라 한다. 이는 신경전달물질의 유리가 시냅스 소포의 세포외배출에 의하여 일어나므로 소포 단위로 소포에 저장되었던 신경전달물질은 한 번에 모두 방출되기 때문으로 보고 있다.
신경전달물질의 유리에 있어서 Ca2+의 작용은 중요하다.
활동 전압이 시냅스전 종말에 도달하면 세포막이 탈분극되어 활성부위에 밀집된 막 전압 작동성 C2+ 통로가 열리게 된다. 이때 Ca+ 통로는 N(neutonal): 형이며, 비활성화 정도가 T(uransient)형 보다는 느리나, L(long lasting)형보다는 빠르고, 약 -20mV에서 역치전압을 갖는다. 안 정시 세포 내 Ca+ 농도는 약 0.0002 mm 정도로 매우 낮 계 유지되므로 세포 안팎에는 Ca2+의 높은 전기화학적 경사가 존재한다. 따라서 Ca+ 통로가 열리면 Ca2+은 세포 안으로 유입되고, 그 결과 증가한 세포 내 Ca2+은 시냅스 소 포로부터 신경전달물질이 유리되는 신호가 된다. 활성부위에 밀집된 Ca2+ 통로들에 의하여 활성부위 부근의 국소적인 Ca2+ 농도는 순간적으로 0.1 mm 정도까지 높게 유지될 수 있다. 실험적으로 Ca2+의 세포내이입을 억제하는 조건들, 즉 세포 외부 Ca2+ 농도의 감소, Ca 2t chela tor 투여 그리고 Ca+ 통로 억제제인 Mg?+의 농도가 증가하는 경우에 서는 정상 활동 전압에서도 유리되는 신경전달물질의 양이 감소하거나 유리가 일어나지 않는다. 시냅스전 활성부위와 시냅스후 조밀 부가 근접해 있을 수 있는 것은 neurexin이라 는 시냅스전 단백이 시냅스후 세포막의 neurexin 수용체와 연결을 유지하기 때문이다.
신경전달물질의 유리는 Ca2+ 유입 후 비교적 빠르게 일어난다. 오징어의 거대 시냅스(giant synapse)에서는 Ca+ 유입 후 신경전달물질의 유리가 0.2 msec 내에 일어남이 관찰되었다. 이처럼 신경전달물질의 유리가 빠르게 일어남은 시냅스 소포가 세포질에서 이동하여 세포막과 융합하는 것이 아니라 시냅스 소포는 이미 어떤 형태로 세포막에 연결되어 있음을 의미한다(docking). 그러므로 Ca+ 유입 후 즉시 세포막과 합쳐질 수 있다. 시냅스 소포는 세포 내에서 활성부위에 존재하는 releasable pool과 세포골격 단백에 결합 되어 있는 reserve pool로 존재한다.
최근의 실험 결과들은 releasable pool의 시냅스 소포가 세포막과 여러 종류의 단백질들에 의하여 연결되어 있음
(docking)을 밝혔다(그림 484>. 이들 단백질은 지질 막에 친화성이 강하고 긴 사슬을 세포질 내로 뻗는다. 시냅스 소포의 막에 존재하는 synaptobrevin(™-SNARE: vesicular
SNAP receptOr)은 세포막에 있는 -SNARE(target-SNARE)
§ °l syntax in. if SNAP-25(synaptosomal-associated protein
of 25 KD)와 연결되어 있다. 이들 전체 복합체를 SNARES(SNAP-recepLors) 라고 한다. 이 상태에서 많은 수 용서 단백들이 ATP를 사용하며, SNARE 들과 복합체를 이루면 준비(priming) 단계가 완성된다. 이 단계에도 Ca 2t의 존재가 필요하나, 이후 많은 양의 Cal+이 감지되면 완전한 세포막 융합과 세포외배출이 일어난다(200 sec 이내).
시냅스소포 막에는 Ca2+과 결합하는 Ca2+ 감지기인
synaptotagmin이 존재한다. 이 단백은 Cal+의 농도가 증가할 때 세포막 단백질인 neurexin과 결합하며, 완전한 세포막의 융합을 허락하지만, 낮은 농도의 Cat에서는 세포막 융합을 억제하는 역할을 한다. NSF(N-ethyImaleimide sens-
Tiv factor) & SNAP (soluble NSF attachment protein) 25
단백질들은 아마 SNARE 단백의 결합을 푸는 데 관여하는 것으로 생각된다. 시냅스전 말단에서 Cal+ 농도의 증가가 계속 유지되면, 세포골격에 붙어 있던 소포들이 활성부위로 이동한다. 이때에는 세포골격에 소포를 고정하는 단백인 synapsino Ca 2t 증가에 의한 Ca2+-calmodulin kinase 활성 증가를 통해 인산화되어 가능해진다. 유리된 시냅스 소 포는 Rab이라는 GTP. 결합 단백에 의해 docking 부위로 이동하는데, docking 부위의 GI Pase의 활성이 존재하면 이어 GTP가 분해되면서 세포막과의 융합반응이 시작된다.
세포막과 합쳐진 시냅스 소포 막은 전달물질 방출 후 다시 세포내이입(endocytosis)에 의하여 세포질로 복귀하고 새로이 신경전달물질이 채워진다. 소포에 신경전달물질이 다시 채워지는 과정에는 소포 막의 H+-ATPase가 바+ 농도를 소포 안에 증가시키고 다시 유출되는 H+ 농도경사를 이용해 이차 능동수송으로 신경전달물질이 들어오게 된다.
잘 알려진 치명적 독소 중에는 아연을 해야 하는 endopeptidase 들이 있는데 그중 파상풍 독소는 synapto-brevin에, 보툴리눔 독소는 syntax in 이나 SNAP-25에 관여하여 비활성화시킨다. 따라서 파상풍 독소는 중추신경계의 신경전달물질 분비를 억제하는 강 축성 마비를, 보툴리눔 독소는 신경-근육 시냅스의 연결을 차단하여 이완성 마비를 야 기한다. 최근 보툴리눔 독소의 적은 양을 투여하여 피부 미용 및 식도 조임근 과다항진증의 치료 등에 응용하고 있다.