인슐린

1) 인슐린
(1) 역사적 배경
인슐린의 발견은 내분비 생리와 질환의 치료에 가장 역사적인 일이었다. 인슐린 발견 이전에는 제1형 당뇨병 환자는 대개 진단받고 1~2년 이내에 사망하였으며, 병의 경과는 잘 먹어도 살이 빠지고 점점 약해지고 마르고 하여 감염에 쉽게 노출되었으며, 결국은 심한 산증으로 사망하였지만 없었으며 혈당이 증가한다는 것 이외의 병리기전은 이해하지 못하였다. 1889년 Minkowskii와 Von Me ring이 췌장을 적출한 개에서 고혈당, 요량 증가, 갈증, 체중 감소 등의 증상들이 나타나면서 사망하는 것을 관찰하여 췌장과 당뇨병과의 관계를 규명하였다. 이러한 과정을 거치면서 토론토 대학에서 췌장 추출물을 췌장 제거술을 시행한 개에 투여하여 혈당이 감소하는지에 관한 실험을 시행하게 되었다. 수개월의 실패가 있었지만 꾸준한 연구 결과 1921년 Banting과 Best는 췌장 추출액이 혈당을 낮추 는 것을 확인하였고 좀 더 정제된 추출물로 당뇨병에 환자에서 협 당 감소를 유도하였다. 1923년 소와 돼지의 췌장에서 인슐린이 산업적인 양으로 추출되어 당뇨병의 효과적인 치료가 가능해지게 되었다.
(2) 인슐린의 구조
인슐린은 1921년 Banting과 Best에 의하여 처음으로 췌장에서 추출되었으며, 1959년 Sanger 등에 의하여 화학구조가 규명되었다. 인슐린은 disulfide(S-S) 결합으로 연결된 2가닥의 polypeptide chain으로 구성되어 있다. 인슐린은 종간에 약간의 아미노산 배열에서 차이가 있으나, 생물리학적인 효과는 다른 종에서도 나타낼 수 있다. 다른 종의 인슐린을 사용했을 때 인슐린에 대한 항체가 생길 수 있어서 주의해야 하지만, 돼지의 인슐린은 사람과 1개의 아미노산 배열만 다르기 때문에 비교적 항원성이 낮아서 많이 이 용 되었으며, 최근에는 유전자 재조합 방법으로 만든 사람과 동일한 아미노산 배열을 가진 인슐린이 주로 사용되고 있다.
(3) 인슐린의 합성과 분비
인슐린에 해당하는 유전자는 11번 염색체의 short arm에 위치하며 2개의 nitron과 3개의 con을 갖는다. 다른 팸 티들 호르몬과 같이 인슐린도 유전정보가 번역되면 preproinsulin(mW 11 만들어지며, 여기서 23개의 아미노산으로 된 signal peptide가 떨어져 나가면서 세포질세망으로 들어가서 folding이 이루어지고, disulfide 결합이 형성되어 pro insulin(mW : 약 9 된다. 이후 골지체로 옮겨져서 분비과립으로 포장된다. 이 pion.
sulin은 A, B chain과 연결 chain으로 구성되며, 분비과립에서 분비되기 전에 전환효소(converting enzyme)에 의하여 A와 B chain을 disulfide 결합으로 연결한 인슐린(MW 5,808)과 이를 연결하는 31개의 아미노산을 가진 con-necting peptidelC-peptide, mW 3,000)로 분리되어 저장된다.
인슐린은 C-peptide와 같은 농도로 분비되므로 인슐린에 비하여 반감기가 3~4배나 긴 C-peptide를 측정함으로써 B 세포의 인슐린 분비 기능을 알아내는 지표로 삼는다.
Cpepide의 생물학적 효과는 아직 알려지지 않으나, 방사면역측정법으로 아주 적은 양도 측정할 수 있다. 또한 3~5%는 pro insulin이 분리되지 않고 그대로 분비되는데 이는 간에서 대사되지 않아서 인슐린에 비하여 3~4배나
긴 반감기를 가지므로 방사면역측정법으로 기초 상태의 인슐린을 정량할 때 12~20%를 차지하게 된다. Pro insulin 은 인슐린의 약 7~8%의 생물학적 효과를 가지며 주로 신장에서 대사된다.
분비된 인슐린의 반감기는 3~7분이며 주로 간과 신장 그리고 태반에서 inulinase에 의해서 분해된다. 실제로 췌장에서 분비된 인슐린은 간문맥을 통하여 간장을 먼저 순환하고 체순환하게 되는데 간을 한 번 통과하면 약 50%의 인슐린이 제거된다.
정상 성인에서 인슐린은 하루에 약 40~50 분비되며, 공복 시 혈중 농도가 평균 10 4U/mL 정도이며 식후에는 100 4U/mL 까지. 인슐린의 분비를 자극하는 물질로는 포도당과 arginine 등 여러 가지 물질이 있으며, 포도당이 가장 강력하게 작용한다.
인슐린의 분비는 식후 30~45분에 최고치에 도달했다가 점점 감소하는 양상을 보이지만, 췌장을 관류하여 실험한 결과 포도당의 자극에 대하여 초기에는 급격히 증가하는 초기반응이 나타났다가 감소하고, 다시 서서히 증가하여 후기반응을 나타내는 것이 전형적인 양상이다.
초기반응은 대개 10분 이내에 끝나며, 후기반응으로 이어지는데, 후기반응의 크기는 혈당의 농도에 따라 변한다. 그러나 고혈당을 24시간 이상 유지하면 B 세포가 탕감 잘되어 포도당의 자극에 대한 분비 반응이 감소하며, 이는 제2형 당뇨병의 병리기전으로 중요한 의미를 지닌다.
췌장 B-세포막은 제2형당 수송체가 있어서 포도당이 농도 차에 따라 촉진확산으로 세포로 들어오게 되고 대부분이
glucokinase에 의하여 glucose-6-phosphate로 바뀌어 해당 과정을 통하여 대사된다. 당대사 결과 생성된 ATP는 B-세 포의 ATP. 민감성 K+ 통로를 억제하여 K+ 투과도를 감소시키며 결과적으로 막 전압이 탈분극하게 된다. 막 전압의 증가로 막 전압 의존성 Ca+ 통로가 열려서 Ca+이 P-세포로 유입되고 증가한 Ca2+ 유입은 추가적인 Ca+ 유입을 유도하게 되어 세포 내 [Ca+]가 증가하게 된다. 세포 내에 증가한 Ca2+의 작용으로 인슐린 분비과립이 세포막 쪽으로 이동하여 인슐린을 유리하게 된다. 췌장 8 세포막에는 경구 혈당강하제인 sulfonylurea에 대한 수용체가 존재하며 이 수용체가 sulfonylurea와 결합하여 활성화되면 K+ 통로가 닫히게 되므로 위와 같은 기전으로 인슐린 분비가 증가하게 된다.
이러한 주된 경로 이외에도 CCK와 acetylcholine은
phosphorylase C phosphatidyl-inositol계를 통하여 인슐린 분비를 증가시키며, 글루카곤과 & 아드레날린성 작용제는 adenylate cyclase ICAMP계를 통하여 인슐린 분비를 증가할 때 킬 수 있다. 반면에 somatostatin과 아 아드레날린성 작용제는 adenylate cyclase 을 억제하여 인슐린 분비를 감소시킨다.
인슐린 분비는 운동 시 감소하게 되는데 이는 아 아드레날린성 신호에 의한 억제로 볼 수 있다. 운동 시 인슐린 농도가 높아지면 간에서 당 신생을 억제하고, 중성지방의 분 해를 억제하는 반면에 골격근이 포도당을 에너지원으로 사용하게 하기 때문에 저혈당이 발생할 가능성이 높다. 특히 운동이 인슐린 감수성을 증가시키기 때문에 그러하다.
운동 시 인슐린 분비가 감소하는 것은 저혈당을 예방한다는 점에서 의미 있는 신체 반응이다.
인슐린 분비는 식사에 의해서도 크게 영향을 받는다. 소화를 준비하는 cephalic phase에서부터 미주신경을 통한 인슐린 분비의 증가가 나타나며, 음식이 섭취되면 미주긴 경의 효과가 증가할 뿐 아니라 소화된 음식물과 위장관에서 분비되는 여러 가지 호르몬에 의하여 인슐린은 많이 증가하게 된다.